探锁的心：老伯眼明。我接着讲：
　  不过我看到文献中提到恶液质并不是癌症的特别现象，其他疾病也有。

    比如说肺结核，艾滋病，甚至慢性心衰。

    这个慢性心衰是最好说明恶液质致命的例子：心脏不好，而且是慢性的，总不至于很快死吧？但大约15％左右的慢性心衰病人在初诊时已经开始恶液质（体重下降）。这些病人当中的一半活不过1年半，而且是跟年龄，心脏代谢和功能水平无关。就是说只要恶液质开始了，就没有退路了。

    既然恶液质不是癌症独享，那就可能有一定的普遍性。可是你看这几个病，有什么共性呢？除了慢性这一点是共同的（肿瘤也算是慢性病），其他好像相差甚远。

    好在呢，最近几年的研究还真的找到了共性：恶液质是一种炎症，文献上称作系统炎症。为什么叫系统炎症我想是相对局部炎症来说吧。局部炎症我们都清楚，就是哪里伤了，那里感染了，肿起来了。肿是因为免疫细胞集中进入到受伤部位造成的各种反应。那系统炎症怎么解释？顾名思义就是全身“肿”起来了，整个淋巴，血液和免疫都激活了，疯了。

    看多了知道原来系统炎症也可以是急性的，急到一两天毙命，比如全身性的细菌感染释放内毒素引起的休克症状，就是典型的系统炎症。也可以是更慢性的，比如关节炎引发的恶液质，基本上只是缓慢但顽固的体重下降，好像不会马上要命。对了，更绝的是很有可能很多奇奇怪怪的病多是由系统炎症造成的。

    说一个大的：糖尿病。有谁知道肥胖为什么往往导致糖尿病？有可能是因为脂肪细胞分泌的一些促进系统炎症的因子。日本前几年的两项临床研究都发现了系统炎症指标与二型糖尿病的紧密相关。其实就算是我们现在认识到系统炎症的很多方面，治疗上还没有突破。轻微的有研究发现用抗炎症的阿司匹林等药物有效，但严重的就不行了。像肿瘤晚期这种，到目前没有什么好办法。

    我提这些是因为要大家明白癌症作为对手是在什么位置。就现在的位置来看，我们处于下风，大大的下风。关键是几乎没有人关心恶液质。对于医生来说，病人的最大希望是在初诊的那个时刻，所谓越早越好。等到晚期恶液质来临，医生就不会在为一个病人多花心思了，可谓无力回天矣。

探锁的心：

　　（7） 关于恶液质我们回头还要聊到，这里先转回去再谈肿瘤扩散。不论多少研究说明扩散肿瘤有与原发肿瘤不一样的性质（比如说更容易侵犯组织，更容易促进血管生长以及单独存活），都无法解释为什么在原发肿瘤存在的时候这些扩散肿不容易瘤建立这一现象（当然不是绝对的，我们在说一般现象，不必钻牛角尖强调个例）。看起来原发肿瘤除了提供扩散的源，似乎还在某种程度上“制约”扩散。  

    我这里说两个不同的解释。一个是血管生成抑制的解释，另一个是免疫抑制的解释。血管生成抑制的解释说原发肿瘤的存在导致了生成一种叫做“血管抑制素”（angiostatin）的分子。这个东西可以抑制血管的生长。由于原发肿瘤过大，供血已经建立，血管抑制素不能逆转原发肿瘤的生长，但可以抑制扩散肿瘤的生长。扩散肿瘤在有血管抑制素的情况下只能生成微观可见的素小于1毫米的肿瘤。肿瘤细胞在这个微观肿瘤中不断分裂又不断死亡（缺少血液和养分），只能这样维持着一直等到原发肿瘤被摘除，血管抑制素下降然后开始生长。而免疫抑制解释则认为原发肿瘤在生长过程中通过释放肿瘤特异抗原获得了免疫系统的识别。这个识别造成了免疫对肿瘤的攻击。这个攻击对于原发肿瘤显得太弱，所以不能消灭原发肿瘤。但这个免疫应答可以消灭或者至少抑制扩散肿瘤的建立。两个理论其实并不一定矛盾，但我认为总是有一个是主要的，或者说是在大多数情况下正确的。
    探锁的心：血管抑制素的解释最大的支持来自十多年前的动物试验发现了血管抑制素以及与其相关的另一个血管抑制素（endostatin,恩度）。试验发现有些肿瘤可以分泌血管抑制素，造成对远端微观肿瘤的抑制。试验的做法是在小鼠背上接种路易氏肺癌细胞，形成1.5公分大小的原发肿瘤，这时候有肿瘤细胞扩散到肺部。然后对其中一组动物实施原发肿瘤切除手术。另一组则保留原发肿瘤。手术两周后杀死小鼠，打开肺脏评估扩散肿瘤生长的情况。两组小鼠相比，摘除了原发肿瘤的小鼠肺部扩散肿瘤生长猛烈，而保持原发肿瘤的小鼠肺部扩散肿瘤生长缓慢。

    从这个试验，Folkman实验室从荷瘤小鼠的体液里分离到具有抑制扩散肿瘤作用的蛋白质，他们成为血管抑制素（angiostantin）。对他们的试验，很多不了解肿瘤模型细节的人觉得很有道理。但对两类学者，这个研究的具体内容和作者想要解释的临床现象有相当大的差距。

    这两类人中，一类是对路易氏肿瘤模型比较熟悉的人。在这些人手里，路易氏肺癌肿瘤一般接种在皮下后是不会形成肺扩散的。另外，路易氏肺癌皮下接种后生长迅速，照作者描述的试验现象（14天后肿瘤达到1.5毫升体积），这个肿瘤在接下来的10天内就会超过2.5厘米的直径，相当于小鼠带着一个占本身体积四分之一的肿瘤。不要说这样的试验无法获得批准，就算是做了，由于肿瘤过大，营养的占有就会达到对其他部位微观肿瘤的绝对优势。不可以仅仅用血管抑制解释。

    另一类对这个研究置疑的是临床医生。想作者描述的这种情况在肿瘤病人临床上是不会出现的（即相当于一个病人带着一个超过10公斤大的肿瘤）。另外，如果扩散肿瘤不能生长仅仅是因为血管抑制，那么去除了原发肿瘤以及相伴随的血管抑制素以后，扩散肿瘤应该很快发展起来。就算不是两周，那么两个月也足以了。可临床上有多少时候是可以在手术后一两个月内看到扩散出现呢？一般快的是半年，慢的就是3－5年了。

    其实现在再来“声讨”这个当时的研究也没什么意义了。研究发表一年后连作者自己也承认除了路易氏肺癌，没有在其他的任何小鼠和人的肿瘤模型中在发现血管抑制素的存在和作用。到今天10多年过去了，对血管抑制素该有个临床结论了。事实是未见到临床上检测出血管抑制素或者内皮抑制素的可信报道，说明这个理论不会是扩散在原发肿瘤切除之前不容易出现的重要原因。
    柳州唐堂：拜读了。
　  探锁的心：
    另一个解释是免疫抑制的理论。这个解释的直接证据也是来自动物肿瘤模型。大约40年前研究小鼠肿瘤模型的人发现在某些肿瘤模型中，如果给一个皮下荷瘤的小鼠在身体对侧接种相同的肿瘤，这个第二次接种不能形成肿瘤。作为对照，同样接种如果是接在没有荷瘤的小鼠身上，则是可以形成肿瘤的，说明差别是由于荷瘤与否造成的。

    有意思的是拿两个肿瘤A和B，本身都有这种一侧生成肿瘤以后对二次接种的抑制。但是如果第二次接种时把A和B对调，即把A接种到携带B肿瘤的小鼠，或者B接种到携带A肿瘤的小鼠，则二次接种不会遭到排斥。也就是说对二次接种是否抑制不但与荷瘤与否有关，还与荷瘤的自我和非我有关。这个就像是植皮，自身的不排斥，别人的就会完全排斥。

    这个现象当然用一般的血管抑制解释不同，因为A和B都是可以产生对远端二次接种的抑制，怎么一调个就没了抑制呢？只有免疫抑制会是这样自身特异的。为了证实或排除免疫的作用，有人在去掉了免疫功能的小鼠上重复了这个试验，结果是在这样的小鼠身上，原发肿瘤对二次接种的抑制没有了，说明免疫是造成原发肿瘤对远端相同肿瘤抑制的原因。当时就根据这个试验模型把这种现象叫做肿瘤同期免疫（concomitant immunity）。

    那今天来看，这种同期免疫中有没有血管抑制方面的参与呢？答案是没有。我们看一下同期免疫对二次接种肿瘤的抑制发生的时间段就清楚了：对于大多数有这种现象的肿瘤模型，抑制只要发生于原发肿瘤生成后不久，一般一到两周之内。当原发肿瘤长大后反而对二次接种的抑制会下降以至于消失。因为血管抑制素之类的东西是原发肿瘤越大生成越多，所以不能用来解释我们看到的现象。

    我前面说过那个著名的血管抑制素研究只是在路易氏肺癌一个肿瘤模型中发现抑制现象，而我现在说的这个原发肿瘤对二次接种的抑制则是在很多肿瘤模型里都有，普遍到几十年后几乎没有人再去注意这个现象。

    为什么都可以用来解释原发肿瘤对扩散的抑制，一个不普遍的个别研究（血管抑制素）能够引起那么大的注意（纽约时报甚至曾经在头版宣布肿瘤治疗的方向找到了），而一个普遍而经得起时间检验的观察确没有人重视呢？

    最有可能的解释是社会学的解释，与我们这里的讨论无关。剩下的一个解释是我们对这个造成肿瘤同期免疫现象的详情了解不够。不像是Folkman研究中发现的单一的一个蛋白，我们面临的是一个机体的免疫系统。对这个系统有很多的蛋白和因子参与，它与肿瘤之间的关系在几十年前我们知道的很少，现在知道了很多，但往往都是枝节部分。就像是做一副拼图游戏，我们手里有很多细节，这里一块，那里一条，但这些细块的位置在哪里？摆错了就无法看到最后的图案。而我们往往摆错。